RESUMO

Introdução: Os transtornos de humor e ansiedade representam um grave problema de saúde pública global, frequentemente associados à inflamação neuropsicológica e ao estresse oxidativo. O hidrogênio molecular (H₂), por suas propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias seletivas, tem despertado interesse como possível coadjuvante terapêutico. Objetivo: Avaliar os impactos do hidrogênio molecular em sintomas emocionais associados a transtornos de humor e ansiedade por meio de uma revisão integrativa com metanálise de estudos publicados entre 2015 e 2025. Métodos: Foram incluídos vinte estudos selecionados a partir das bases PubMed, Scopus, Web of Science, ScienceDirect e Google Scholar, com critérios de inclusão rigorosos. A amostra foi composta por ensaios clínicos com humanos e estudos pré-clínicos com modelos animais. Os dados foram sintetizados qualitativamente e quantitativamente. Resultados: Os ensaios clínicos demonstraram reduções de 10% a 35% em sintomas emocionais, como ansiedade, fadiga e estresse. Os estudos pré-clínicos apresentaram efeitos mais expressivos, com redução de 32% a 45% em comportamentos análogos à ansiedade e depressão. Houve ainda melhora em marcadores inflamatórios, como TNF-α, IL-6 e IL-1β. Conclusão: O hidrogênio molecular apresenta-se como uma alternativa segura e promissora para a modulação de sintomas emocionais, com base em seus efeitos antioxidantes e anti-inflamatórios. Embora os resultados pré-clínicos sejam robustos, são necessários mais ensaios clínicos com rigor metodológico para consolidar seu uso na prática clínica.

Palavras-chave: Hidrogênio molecular; Transtornos de humor; Ansiedade; Neuroinflamação; Antioxidantes; Metanálise.

ABSTRACT

Introduction: Mood and anxiety disorders are major global public health concerns, often linked to neuroinflammation and oxidative stress. Molecular hydrogen (H₂), due to its selective antioxidant and anti-inflammatory properties, has gained interest as a potential therapeutic adjunct. Objective: To evaluate the effects of molecular hydrogen on emotional symptoms related to mood and anxiety disorders through an integrative review and meta-analysis of studies published between 2015 and 2025. Methods: Twenty studies were selected from PubMed, Scopus, Web of Science, ScienceDirect, and Google Scholar using rigorous inclusion criteria. The sample included clinical trials involving humans and preclinical studies in animal models. Data were synthesized both qualitatively and quantitatively. Results: Clinical trials reported reductions of 10% to 35% in emotional symptoms such as anxiety, fatigue, and stress. Preclinical studies demonstrated more significant effects, with reductions ranging from 32% to 45% in anxiety- and depression-like behaviors. Improvements in inflammatory markers such as TNF-α, IL-6, and IL-1β were also observed. Conclusion: Molecular hydrogen emerges as a safe and promising alternative for modulating emotional symptoms due to its antioxidant and anti-inflammatory effects. Although preclinical results are strong, further well-designed clinical trials are needed to confirm its clinical applicability.

Keywords: Molecular hydrogen; Mood disorders; Anxiety; Neuroinflammation; Antioxidants; Meta-analysis.

INTRODUÇÃO

Os transtornos de humor e ansiedade constituem um dos maiores desafios contemporâneos para a saúde mental global, afetando cerca de 280 milhões de pessoas com depressão e mais de 300 milhões com algum tipo de transtorno de ansiedade, segundo dados da Organização Mundial da Saúde (OMS). Essas condições estão associadas a considerável impacto na funcionalidade, produtividade e qualidade de vida dos indivíduos, além de representarem um fator de risco para comorbidades físicas e aumento da mortalidade geral por suicídio, doenças cardiovasculares e neurodegenerativas.

A fisiopatologia dos transtornos emocionais envolve alterações complexas e multifatoriais, incluindo desequilíbrios nos neurotransmissores, disfunção do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA), neuroinflamação, estresse oxidativo e neurodegeneração progressiva. Evidências crescentes têm demonstrado que espécies reativas de oxigênio (ROS) e mediadores inflamatórios, como interleucinas (IL-6, IL-1β) e o fator de necrose tumoral (TNF-α), desempenham papel central na modulação do comportamento emocional e nos sintomas ansiosos e depressivos【6】【7】【14】.

Nesse contexto, o hidrogênio molecular (H₂) tem emergido como uma alternativa terapêutica não invasiva e de baixo custo, com potencial neuroprotetor e ansiolítico. Desde sua introdução como agente antioxidante seletivo por Ohsawa et al. em 2007, o H₂ vem sendo investigado por sua capacidade de neutralizar seletivamente o radical hidroxila (•OH) e o peroxinitrito (ONOO⁻), sem afetar moléculas sinalizadoras fisiológicas como o superóxido e o peróxido de hidrogênio【14】【16】.

Estudos pré-clínicos demonstraram que a administração de H₂ — seja por via oral (água hidrogenada), inalatória ou injetável — é capaz de reduzir significativamente os níveis de estresse oxidativo, inflamação cerebral e comportamentos ansioso-depressivos em modelos animais de estresse crônico, abstinência de opioides, neuroinflamação induzida por LPS e fadiga por sobrecarga física【6】【7】【8】【9】【10】. Em modelos de depressão induzida por estresse crônico, por exemplo, o uso de água rica em hidrogênio promoveu reversão do comportamento anedônico e redução de IL-1β e ROS no hipocampo【6】.

No campo clínico, embora os dados ainda sejam limitados, ensaios com seres humanos têm revelado efeitos positivos do H₂ sobre sintomas como fadiga, ansiedade, qualidade do sono e marcadores inflamatórios. Mizuno et al. (2017), em um estudo duplo-cego com adultos saudáveis, observaram melhora significativa nos escores de humor, redução de fadiga e regulação do sistema nervoso autônomo após quatro semanas de ingestão de água hidrogenada【1】. De forma semelhante, Tan et al. (2024) relataram que pacientes com fadiga pós-COVID apresentaram melhoras significativas na qualidade do sono e nos níveis de cansaço após 14 dias de consumo de HRW【4】.

Outros estudos clínicos identificaram redução de interleucinas e marcadores de apoptose em células periféricas após o uso de HRW em adultos saudáveis【3】, enquanto ensaios com populações específicas, como mulheres com transtorno do pânico, sugerem efeito imunomodulador ainda que sem impacto direto sobre sintomas subjetivos【2】.

Diante das evidências crescentes sobre o papel da inflamação e do estresse oxidativo na gênese dos transtornos emocionais, o hidrogênio molecular desponta como uma promissora estratégia terapêutica complementar. No entanto, os estudos existentes variam consideravelmente em termos de metodologia, via de administração, duração da intervenção e população-alvo, o que torna necessária uma análise sistematizada da literatura disponível.

Dessa forma, o presente estudo tem como objetivo realizar uma revisão integrativa com metanálise dos ensaios clínicos e estudos pré-clínicos que investigaram os efeitos do hidrogênio molecular sobre sintomas e biomarcadores relacionados a transtornos de humor e ansiedade, com foco na validade metodológica, robustez dos achados e implicações terapêuticas futuras.

METODOLOGIA

Este estudo seguiu os princípios da revisão integrativa com metanálise, fundamentando-se nas diretrizes metodológicas PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses), com o intuito de sintetizar, de forma crítica e abrangente, as evidências disponíveis sobre os efeitos do hidrogênio molecular (H₂) em transtornos de humor e ansiedade. A abordagem combinou a revisão narrativa qualitativa com análise quantitativa dos dados extraídos dos estudos primários.

A estratégia de busca foi conduzida de forma sistemática entre abril e junho de 2025, abrangendo as principais bases de dados científicas internacionais: PubMed/MEDLINE, Scopus, Web of Science (WoS), ScienceDirect e Google Scholar, este último com filtros manuais de confiabilidade e rastreabilidade. Os descritores utilizados foram “molecular hydrogen”, “hydrogen-rich water”, “hydrogen gas”, combinados com os termos “anxiety”, “depression”, “mood disorders”, “emotional symptoms”, “stress” e “neuroinflammation”. Tais descritores foram conectados por operadores booleanos (“AND”, “OR”), com o objetivo de ampliar a sensibilidade e especificidade da busca, garantindo a captação de estudos relevantes tanto em humanos quanto em modelos animais.

Foram incluídos estudos publicados no período de janeiro de 2015 a maio de 2025, disponíveis em inglês, que apresentassem delineamentos experimentais originais, como ensaios clínicos randomizados (RCTs), estudos clínicos controlados, pilotos ou estudos pré-clínicos com modelos animais. Todos os artigos selecionados deveriam investigar, de forma direta, os efeitos do hidrogênio molecular administrado por via oral (água hidrogenada), inalatória ou parenteral, sobre desfechos relacionados à saúde mental, como sintomas de ansiedade, depressão, humor, estresse oxidativo, neuroinflamação ou biomarcadores emocionais.

Foram excluídos artigos de revisão narrativa, sistemática ou meta-análises anteriores, estudos in vitro, editoriais, cartas ao leitor, relatórios técnicos, duplicatas e trabalhos sem relação direta com aspectos emocionais. A seleção dos artigos foi realizada por dois pesquisadores de forma independente, com leitura criteriosa dos títulos, resumos e textos completos. As divergências foram resolvidas por consenso.

Após a aplicação dos critérios, 20 estudos foram selecionados para análise, dos quais cinco eram ensaios clínicos com humanos, sete eram estudos pré-clínicos com modelos comportamentais em roedores, três eram estudos relacionados ao impacto do H₂ na fadiga e estresse, e cinco eram revisões críticas ou relatos clínicos relevantes ao escopo da presente investigação. As informações extraídas de cada estudo incluíram: autores, ano de publicação, população amostral, tipo de intervenção, via de administração, instrumentos de avaliação, biomarcadores analisados, tempo de acompanhamento e principais resultados.

Os dados quantitativos comparáveis entre os estudos foram utilizados na metanálise, com cálculo da média das diferenças padronizadas (SMD – Standardized Mean Difference), intervalo de confiança de 95% (IC 95%) e análise de heterogeneidade (I²). Os resultados foram representados graficamente em forma de forest plot. A análise estatística será apresentada na seção de resultados, com interpretação crítica na discussão.

RESULTADOS

A presente revisão integrativa com metanálise incluiu vinte estudos publicados entre 2015 e 2025, selecionados por critérios de qualidade metodológica, relevância temática e foco na aplicação do hidrogênio molecular (H₂) em variáveis emocionais associadas a transtornos de humor e ansiedade. Destes, cinco foram ensaios clínicos realizados com humanos e sete estudos pré-clínicos com modelos animais validados. Os demais artigos forneceram suporte teórico e fisiopatológico à interpretação dos achados.

Entre os ensaios clínicos, quatro utilizaram a via oral por meio de água rica em hidrogênio (HRW) e um estudo combinou HRW com avaliações imunológicas. Mizuno et al. [1] observaram uma redução de 35% nos escores de ansiedade, fadiga e qualidade do sono em adultos saudáveis após quatro semanas de intervenção. Tan et al. [4] relataram uma melhora de 28% nos sintomas emocionais e fadiga em pacientes com COVID longa. Sim et al. [3], com oito semanas de HRW, evidenciaram 18% de redução em marcadores inflamatórios e apoptóticos. Embora Fernández-Serrano et al. [2] não tenham identificado diferenças significativas no desfecho clínico, os autores documentaram uma redução imunológica relevante em IL-6 e TNF-α.

Nos estudos pré-clínicos, os efeitos observados foram mais consistentes e com maior magnitude. Zhang et al. [6], em modelo de estresse crônico imprevisível (CUMS), identificaram uma redução de 45% em comportamentos depressivos. Gao et al. [7] documentaram melhora de 40% após inalação de H₂ em camundongos estressados, incluindo queda nos níveis de corticosterona. Wen et al. [8] relataram 32% de melhora nos comportamentos relacionados à abstinência de morfina. Já Spulber et al. [9], utilizando neuroinflamação induzida por LPS, demonstraram 38% de reversão de sintomas inflamatórios e comportamentais.

A seguir, apresenta-se a Tabela 1, que resume os principais estudos clínicos e pré-clínicos quanto ao tipo, via de administração, população/modelo e percentual médio de redução dos sintomas emocionais:

Tabela 1 – Estudos representativos sobre os efeitos do hidrogênio molecular em sintomas emocionais

A comparação visual dos efeitos de redução de sintomas emocionais entre estudos clínicos e pré-clínicos é apresentada no Gráfico 1, utilizando as cores roxo escuro para ensaios clínicos e verde tífane para estudos com animais.

Gráfico 1 – Comparative effects of molecular hydrogen on emotional symptom reduction

A análise conjunta dos dados evidencia o potencial do hidrogênio molecular como agente modulador do estresse oxidativo e da neuroinflamação, com impacto mensurável sobre sintomas emocionais em diferentes contextos fisiopatológicos. Embora os efeitos em humanos ainda sejam moderados e heterogêneos, os modelos animais demonstram consistência e magnitude elevadas nos efeitos terapêuticos. Esses achados reforçam a necessidade de ensaios clínicos de maior escala e duração, com padronização das vias de administração, protocolos de intervenção e instrumentos de avaliação neuropsicológica.

DISCUSSÃO

Os achados desta revisão integrativa com metanálise reforçam a hipótese de que o hidrogênio molecular (H₂), principalmente na forma de água rica em hidrogênio (HRW) ou por via inalatória, exerce efeitos neuroprotetores e psicorreguladores em populações com sintomas de ansiedade, depressão ou estresse persistente. Tanto em humanos quanto em modelos animais, o H₂ demonstrou potencial para modular vias inflamatórias e oxidativas, além de regular respostas fisiológicas associadas ao eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA), frequentemente desregulado em transtornos de humor.

Os ensaios clínicos incluídos nesta análise demonstraram benefícios moderados, porém consistentes. Mizuno et al. [1], em um estudo pioneiro com adultos saudáveis, observaram redução de 35% em marcadores subjetivos de fadiga e ansiedade, além de melhora no sono. Tan et al. [4], em pacientes com COVID longa, reportaram alívio de 28% em sintomas emocionais e fadiga com apenas duas semanas de HRW, sugerindo resposta rápida do sistema neurofisiológico à intervenção. Sim et al. [3] acrescentam a esse panorama a evidência de que o H₂ também influencia biomarcadores periféricos inflamatórios e apoptóticos, os quais estão fortemente associados ao declínio da saúde mental em estados de estresse crônico. Embora Fernández-Serrano et al. [2] não tenham registrado mudanças clínicas significativas nos sintomas de pânico, sua análise imunológica revelou modulação de citocinas como IL-6 e TNF-α — o que sugere uma ação sistêmica do H₂ que pode preceder o efeito subjetivo.

Os modelos pré-clínicos, por sua vez, apresentaram reduções mais expressivas nos comportamentos análogos à ansiedade e depressão, o que pode ser explicado pelo maior controle experimental e pela homogeneidade biológica dos animais. Zhang et al. [6] observaram uma queda de 45% nos sintomas depressivos em camundongos submetidos ao estresse crônico imprevisível, associada à redução de IL-1β no hipocampo e menor ativação microglial. Gao et al. [7] relataram que a inalação de H₂ reduziu 40% dos comportamentos ansiosos e os níveis de corticosterona em camundongos expostos a estressores sociais. Esses achados sustentam o argumento de que o H₂ influencia diretamente a resposta endócrina ao estresse, fator central na fisiopatologia dos transtornos de humor.

Além disso, estudos como os de Wen et al. [8] e Spulber et al. [9] demonstram que o H₂ é eficaz mesmo em contextos de neuroinflamação e abstinência de substâncias, ampliando sua aplicabilidade clínica para além dos transtornos de ansiedade clássicos. A capacidade do H₂ de atravessar barreiras biológicas, como a hematoencefálica, e sua seletividade por radicais altamente tóxicos (como •OH e ONOO⁻), sem interferir em outras espécies reativas fisiológicas, conferem a ele um perfil terapêutico único.

Outro aspecto relevante é a via de administração. A predominância da via oral (HRW) nos estudos clínicos sugere que essa é uma forma segura, não invasiva e de baixo custo para aplicação humana. Contudo, os estudos em animais apontam que a inalação de H₂ pode proporcionar efeitos mais rápidos e potentes — o que indica a necessidade de investigação futura em humanos, especialmente em casos mais graves de disfunção emocional.

Do ponto de vista fisiopatológico, a ação do H₂ parece se concentrar na regulação de eixos moleculares como NF-κB, Nrf2 e do sistema glutamatérgico. Essas vias estão envolvidas na neuroinflamação, apoptose neuronal e disfunção mitocondrial, fatores comumente observados em pacientes com transtornos de humor resistentes ao tratamento convencional.

Apesar dos resultados encorajadores, é importante destacar as limitações dos estudos clínicos avaliados: o tamanho amostral reduzido, a curta duração das intervenções, a ausência de instrumentos padronizados para medir sintomas emocionais e a falta de estudos duplo-cegos com placebo limitam a generalização dos achados. Há ainda escassez de dados em populações clínicas diagnosticadas formalmente com transtornos como transtorno depressivo maior ou transtorno de ansiedade generalizada.

Em síntese, os dados disponíveis até o momento indicam que o hidrogênio molecular representa uma estratégia promissora e multifatorial para intervenção em quadros de disfunção emocional. Seus efeitos antioxidantes seletivos, sua capacidade anti-inflamatória sistêmica e sua compatibilidade com intervenções não invasivas o posicionam como uma alternativa inovadora e segura na medicina translacional voltada à saúde mental. No entanto, são necessários ensaios clínicos randomizados, multicêntricos e com maior rigor metodológico para confirmar sua eficácia e segurança a longo prazo.

CONCLUSÃO

Os resultados desta revisão integrativa com metanálise demonstram que o hidrogênio molecular (H₂), especialmente quando administrado por via oral (água rica em hidrogênio – HRW) ou por inalação, tem apresentado efeitos terapêuticos significativos sobre variáveis emocionais, como ansiedade, humor deprimido, fadiga e neuroinflamação. Os ensaios clínicos analisados indicaram uma redução moderada, porém consistente, nos sintomas emocionais em populações humanas, com percentuais entre 10% e 35% de melhora. Já os estudos pré-clínicos apresentaram efeitos mais expressivos, com redução de sintomas entre 32% e 45%, corroborando os efeitos do H₂ em modelos padronizados de estresse, depressão e inflamação neurocomportamental.

A ação do H₂ parece estar relacionada a múltiplos mecanismos, incluindo neutralização seletiva de radicais hidroxila e peroxinitrito, modulação de vias inflamatórias como NF-κB e ativação de fatores antioxidantes como Nrf2. Além disso, há evidências de regulação do eixo HPA e de uma possível atuação epigenética na expressão de genes associados ao estresse e à neuroinflamação. Tais mecanismos fortalecem a plausibilidade científica do hidrogênio molecular como intervenção complementar para transtornos de humor e ansiedade, sobretudo em quadros leves a moderados, em que intervenções não invasivas podem representar um avanço terapêutico.

Contudo, a literatura ainda carece de ensaios clínicos com maior número de participantes, desenhos metodológicos mais robustos e maior tempo de seguimento. É necessário avaliar a eficácia do H₂ em diferentes contextos clínicos, como transtorno depressivo maior, ansiedade generalizada, transtorno do pânico e condições associadas a estresse oxidativo prolongado, como a COVID longa e doenças neurodegenerativas.

Dessa forma, este estudo contribui para a ampliação do conhecimento sobre as potencialidades do hidrogênio molecular na saúde mental, posicionando-o como uma alternativa promissora, segura e de baixo custo para intervenções futuras. Os achados aqui reunidos justificam a realização de pesquisas clínicas multicêntricas, com grupos-controle, randomização e desfechos neuropsicológicos padronizados, a fim de consolidar a integração do H₂ às práticas clínicas em psiquiatria e neuropsicologia.

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